小儿肝炎再生障碍性贫血综合征

流行病学：自1955年Lorenz等首次报道1例9岁肝炎并发再障，虽然肝炎患者常有轻度的血细胞计数减少，但再障是其罕见的后遗症。在儿童肝炎患者中发生率低于0.07%，在非甲非乙型肝炎患者中发生率低于2%。在西方，2%～5%的再障患者有肝炎病史，而亚洲有肝炎病史的AA患者比例是西方的2倍。我国台湾省的再障患儿中，24%的病例有急性肝炎病史，50%的患者在第1次输血前有转氨酶升高，再障发病前的肝炎病程可能是亚临床型的。尽管报道少数肝炎后再障与甲肝和乙肝有关，但大多数再障与非甲非乙型肝炎有关。

    肝炎相关再障病情严重，1975年文献报道超过200例，2/3是男性，3/4年龄在20岁以下。90%的患者1年内死亡，平均生存仅11周，肝炎是否预示预后不良尚不清楚。骨髓移植、抗胸腺细胞球蛋白联合雄激素治疗，对此病的预后有很大改善。

病因：病因尚未明确，细菌或病毒感染的患者在感染期间或感染以后常发生全血细胞减少，细菌或病毒感染的患者也常应用抗生素和其他药物治疗，因此，难以明确再障是感染、药物引起的还是二者共同作用的结果，甚至有时感染性疾病是全血细胞减少引起的，而不是病因。

发病机制：Rubin等推断有以下几种学说：

    1.自身免疫机制学说  肝炎患者可产生各种抗体，其中许多抗体与组织间有交叉反应性，抗体的产生使宿主的自身识别系统功能障碍，导致骨髓衰竭。

    2.肝脏损伤学说  肝脏损害不能提供正常所需的造血营养物质，对中间代谢产物丧失解毒能力，产生的毒性物质所致的骨髓损伤。

    3.基因学说  病毒直接影响造血基因，实验研究证明传染性肝炎病毒可使白细胞发生染色体畸变。

    4.肝炎病毒对骨髓的侵袭  破坏干细胞的复制，导致原始细胞中干细胞的损伤，使造血细胞染色体发生异常。

临床表现：

    1.主要特点

    (1)多见于儿童和青年，男性发病多于女性。

    (2)临床表现和一般再障相似，但病情严重，发展迅速。

    (3)病程中常有黄疸、肝脾肿大。

    (4)严重感染和大量出血是致死性并发症，发病与肝炎轻重、肝炎变化无关。

    (5)肝炎起病至发生再障的时间不等，多数报告是肝炎好转或者治愈期并发再障。

    2.表现  贫血呈进行性加重，输血频度高，且常出现即使大量输血仍难以纠正的重度贫血。感染和出血又可加重贫血。由于贫血难以纠正，临床有面色苍白、头晕、心悸、乏力等明显缺血缺氧和心功能不全的表现。由于免疫功能紊乱和粒细胞减少，常伴有严重感染。感染原发部位多见于口腔、呼吸道、消化道、皮下软组织以及肛周组织等。由于粒细胞缺乏(＜0.5×10⁹/L)常致感染扩散，易并发败血症，常发生皮下软组织炎因粒细胞缺乏无法形成脓肿而难以局限，曾有因面部蜂窝组织炎极度肿胀压迫气道导致窒息死亡。病原体以革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌为主。因常发生医院内感染，故易出现铜绿假单胞菌，阴沟肠杆菌等耐药菌株感染。也常因反复应用广谱抗生素而继发真菌感染。由于血小板明显减少(20×10⁹/L)致出血倾向严重，除有皮肤紫癜瘀斑外，儿童常见鼻黏膜大量出血,须做临时鼻腔填塞止血，或因龋齿、换牙和损伤致口腔黏膜渗血不止。此外，又易并发内脏出血，如便血和血尿，尤其是颅内出血危及生命，常需输注大量血小板方有可能控制。严重感染和颅内出血多为致死原因。

    3.体格检查

    (1)一般情况：精神萎靡，倦怠乏力。中度以上贫血者可有低热，如有感染存在则可有不同程度发热。

    (2)皮肤、黏膜：呈不同程度贫血貌(面色、口唇、睑结膜、甲床等部位苍白)。皮肤黏膜可见紫癜，出血倾向严重者可见大片瘀斑或皮下血肿，以及齿龈和鼻黏膜渗血。贫血与出血同时存在。

    (3)感染：当外周血粒细胞明显低下时，感染难以触发局部炎症反应。如口腔、咽部感染可无局部充血；软组织感染无脓肿形成，界限不清。故对高热而无明显感染灶者须考虑败血症的可能性。

    (4)其他：贫血可致心率增快，心前区收缩期杂音，严重者出现心功能不全体征。长期贫血可导致心脏扩大。有内脏出血者，如颅内出血可有相应的颅高压和神经系统体征。

鉴别诊断：与其他原因引起的再障相鉴别，有肝炎病史和实验室检查易于鉴别。

治疗：本病征应按肝炎治疗同时按再生障碍性贫血做双轨治疗。尽管采用雄性激素、皮质激素、抗生素和积极支持疗法，常不能改变其预后，存活率仅10%左右。雄性激素和支持疗法早期可使网织细胞增加，但粒细胞、血小板数难以回升。近年来使用免疫抑制药、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、骨髓移植和胚肝等治疗，使存活率明显提高。部分一次免疫抑制疗法无效的病例，重复第2次治疗而获得成功，若免疫抑制疗法失败者应早作骨髓移植，胎儿造血细胞移植可直接刺激骨髓造血功能，输入的胎儿造血细胞越多越好，一般应为骨髓细胞的3～6倍，选择胎龄4～5个月胚肝，因其粒系祖细胞含量达到最高峰，最宜选作移植。

预后：本病征预后严重，病死率高达85%～90%，女性患者较男性略差。Gluckman等认为，治疗前血液检查结果，对预后判断有重要价值，粒细胞＜0.2×10⁹/L，网织细胞＜10×10⁹/L，1年存活率仅40%，超过上述数值患者，1年存活率为77%。Gamitta将肝炎再障综合征分为两组，一组粒细胞和血小板严重受抑制，淋巴细胞比例＞80%～85%，病死率高达90%，大多数病例在3个月内死于感染或出血，失去自行缓解和获得疗效的机会；另一组骨髓轻度受抑制，周围血计数较高，因此，有足够的时间获得疗效或自行缓解，骨髓细胞增生显著低下，非造血细胞比例增高者预后差。

预防：病因尚未明确，但感染是导致小儿肝炎的主要原因，加强孕期保健，防止孕期各种感染性疾病，尤其是乙肝病毒、巨胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、先天性梅毒等感染，以免造成小儿肝脏损害而发生本症。约有数百种药物和毒物可造成肝细胞的损害，避免长期、大量接触，以防本症发生。同时应合理喂养，平衡膳食，做好小儿生后的各种预防接种工作，养成良好的卫生习惯，防治各种慢性炎症性肠病等等。